SIDA :

LES EFFETS A LONG TERME DE L'A.Z.T.

Le professeur Jean-Paul Lévy, directeur de l'ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) a rendu public, le 21 février 1994, des résultats intermédiaires de l'essai ACTG 076/ANRS 024. Les premiers résultats de cette étude, réalisée en France et aux Etats-Unis, indiquent que l'AZT permettrait de réduire de près des deux-tiers le risque de transmission du virus du sida de la mère à l'enfant, pendant la grossesse.

Au début de l'année 1992, des informations avaient été transmises à l'ANRS au sujet de l'hypothèse d'un risque cancérigène de l'AZT qui pourrait notamment survenir après plusieurs années chez les enfants nés de femmes traitées par l'AZT pendant leur grossesse.

A l'époque, nous avions eu l'impression que le démarrage de ce protocole avait, de ce fait, été différé. D'autre part, l'annonce des résultats du protocole Concorde (3 avril 1993) aurait dû conduire à l'arrêt de ce protocole 024, puisque l'on savait alors que l'AZT n'apporte aucun bénéfice aux personnes aux stades asymptomatiques, ce qui était le cas de la plupart des femmes de l'essai 024.

En continuant ce traitement, on a favorisé l'apparition de résistances à l'AZT, rendant inefficace ce traitement s'il est repris ultérieurement à un stade avancé de la maladie.

Donc, sans minimiser la portée de ces résultats, ce protocole pose des problèmes éthiques graves.

L'hypothèse d'un risque carcinogène plus général et touchant les deux sexes est aussi abordée.

Description de l'essai

Cet essai franco-américain, commencé il y a plus de trois ans, a été réalisé sur 447 femmes enceintes, dans le cadre d'un essai en double aveugle contre placebo (un groupe de femmes et de nouveau-nés tirés au sort a reçu de l'AZT, un autre groupe un placebo). Les femmes qui ont été traitées ont reçu l'AZT à partir de la 14 ème semaine de grossesse, à la dose de 500 mg/jour.

* Lors de l'accouchement, ce traitement a été relayé par des perfusions d'AZT à des doses plus élevées. Les enfants de ces femmes traitées par AZT recevaient ensuite, pendant les six premières semaines de la vie, de l'AZT sous forme de sirop.

* Des cultures virales ont été réalisées chez les nouveau-nés, à la naissance, ainsi qu'à la 12 ème, 24 ème et 78 ème semaine après l'accouchement, de même que des sérologies VIH au 15 ème et 18 ème mois, afin de déterminer si le virus VIH avait été ou non transmis de la mère à l'enfant.

* Sur 421 enfants nés (dont six couples de jumeaux), 364 ont pu être inclus dans cet essai (180 ont reçu de l'AZT). Les autres n'ont pu être inclus, dans la mesure où a priori, il manquait certaines données à leur dossier.

* Les résultats montrent que 13 enfants du groupe AZT et 40 du groupe placebo ont été infectés par le VIH. Le taux de transmission de la mère à l'enfant à 18 mois, établi à partir de ces résultats intermédiaires, est donc de 25,5 % dans le groupe placebo et de 8,3 % dans le groupe AZT. Il s'agit effectivement d'une différence très significative correspondant à une diminution du risque de transmission des deux-tiers. On ne peut qu'être d'accord avec le professeur Jean-Paul Lévy quand il dit: «Ces résultats sont à marquer d'une pierre blanche. C'est la première fois, depuis bien longtemps, que nous avons l'occasion d'annoncer une bonne nouvelle.» ( "Le Monde", 23 février 1994 ).

Devant ces résultats, le comité d'éthique du "National Institute of Health" (NIH) a décidé qu'il fallait mettre sous AZT toutes les femmes enceintes et nourissons de cet essai qui étaient sous placebo, et il recommande que toute femme enceinte séropositive ayant un taux de Iymphocytes T4 supérieur à 200/ mm3 reçoive de l'AZT de manière similaire.

En France, I'ANRS n'a pas encore fait connaître sa position sur ce dernier point.

Des problèmes éthiques sérieux

Sans vouloir minimiser la portée de ces résultats, le protocole utilisé pose des problèmes éthiques graves. Le premier aurait dû être posé clairement, le 3 avril 1993, date à laquelle ont été rendus publics les résultats intermédiaires du protocole Concorde.

Ces résultats, confirmés au congrès de Berlin (juin 1993) démontraient que l'utilisation de l'AZT en monothérapie aux stades asymptomatiques n'apportait pas plus de bénéfice qu'un placebo.

La plupart des femmes enceintes de l'essai ACTG 076/ANRS 024 étaient dans ce cas et leur taux de lymphocytes T4 était d'au moins 200/mm3 au début de l'essai.

Au cours de cet essai, comme dans le protocole Concorde, on n'a pas trouvé de différence significative entre l'évolution des femmes sous AZT et celles sous placebo.

Quoi qu'il en soit, I'annonce des résultats intermédiaires du protocole aurait dû conduire l'ANRS et le NIH à arrêter ce protocole! Certains pourront répondre que le but de cette étude était d'étudier l'action de l'AZT sur le risque de transmission à l'enfant: cela est vrai, mais à partir du 3 avril 1993, on a sacrifié des femmes sous le prétexte (tout à fait louable) d'étudier le risque de transmission du VIH à leur enfant!

Sacrifier est bien le terme approprié, puisque l'on sait qu'après moins d'un an de prise d'AZT en monothérapie, le virus VIH devient très souvent résistant à ce médicament. Et donc, l'utilisation de ce médicament ultérieurement chez celles qui évolueront vers le sida n'aura plus aucun effet.

Mille deux cents femmes séropositives sont enceintes chaque année en France. Si l'ANRS décide, comme le NIH, de donner le feu vert à la prescription systématique de l'AZT chez les femmes enceintes, ces femmes, à condition qu'on les informe correctement, se trouveront devant le dilemme suivant: diminuer le risque statistique de contaminer leur enfant ou espérer pouvoir bénéficier ultérieurement, si nécessaire, de l'effet bénéfique (bien que limité) de l'AZT au stade sida!

Un risque cancérigène

Un autre problème éthique beaucoup plus grave est soulevé par l'hypothèse du risque cancérigène que pourrait avoir l'AZT. En fait, il y a des hypothèses, mais aussi des faits qui vont dans ce sens et qui ont été transmis à l'ANRS il y a trois ans.

Le Dr Tran MKG avait remis, à l'époque, au professeur Jean-François Delfraissy un dossier. Nous avions nous-mêmes publié un article dans notre journal "Sida Tout va bien" ("AZT et Cancers", juillet-août 1991 et Médecines nouvelles" N° 69 Volume IV N° 2, Avril ) et un médecin (Dr G. Maurisson) avait questionné à ce sujet les professeurs J. Dormont et J.-P. Lévy dans un courrier (24.06.1992 ) dont il avait adressé copie notamment à notre association "Positifs" et aux professeurs J.F. Delfraissy et C. Jasmin.

Cette hypothèse doit être envisagée sous deux points de vue.

* D'une part, il faut considérer un risque carcinogène hypothétique direct, qui est d'autant plus difficile à démontrer qu'après plusieurs années d'évolution, la fréquence des cancers est plus élevée chez les personnes séropositives ( probablement suite à l'immunosuppression occasionnée par le VIH et des co-facteurs ).

* D'autre part, il faut considérer un risque indirect concernant des cancers pouvant survenir chez des jeunes adultes dont la mère aurait reçu de l'AZT pendant la grossesse. Cette hypothèse repose sur les travaux du Dr Tran MKG sur la similitude chimique et biologique entre l'AZT et le Distilbène; ce dernier ayant induit indirectement de tels cancers depuis au moins 1950.

Le laboratoire pharmaceutique Wellcome, qui commercialise l'AZT, a lui-même donné des arguments en faveur de ce risque de cancer induit par l'AZT. On peut cependant déjà faire remarquer qu'à l'époque, Wellcome s'était gardé de citer tous les arguments et qu'il n'a pas essayé de faciliter certaines études pour tester la validité de cette hypothèse.

Le 4 décembre 1989, Wellcome adressa à environ 700 médecins une lettre les informant des résultats préliminaires des études de toxicologie de l'AZT ( publiée dans "Sida 90", n° 12, janvier 1990).

La teneur de ce courrier donne l'impression que Wellcome souhaitait que l'on se souvient plus tard qu'il avait informé des médecins, se gardant de réaliser une publication officielle ( ce qui aurait risqué d'avoir un trop grand retentissement? ) et s'en remettant aux médecins:

«Toutefois, il appartient en dernière analyse au médecin prescripteur de peser le bénéfice et le risque potentiel d'une thérapeutique médicamenteuse par rapport au risque que fait courir au patient l'infection à VIH elle-même ».

Des études chez l'animal

Ces études de toxicologie chez l'animal sont obligatoires pour tout médicament destiné à être administré sur une longue période, elles ont d'ailleurs été ensuite diffusées par Wellcome, sans néanmoins plus de détail, dans le document "d'Ampliation de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)" du 29.08.90. Que nous dit Wellcome?

Que ces études ont trouvé une fréquence plus élevée de papillomes et de carcinomes malpighiens du vagin chez des souris (10 %) et des rates (3 %) apparaissant après une période de plus de 18 mois avec des doses plus élevées que celles employées chez l'être humain, correspondant à des concentrations plasmatiques de 27 à plus de 130 fois plus élevées. Wellcome remarque avec justesse que cet effet semble lié au sexe (féminin), spécifique d'un site anatomique (le vagin) et qu'une carcinogénèse hormonodépendante ne peut être exclue. Certains oestrogènes de prescription courante et prolongée sont même cités dans ce document comme s'étant révélés carcinogènes à haute dose chez les rongeurs, mais cet effet, pourtant prouvé chez l'être humain avec le Distilbène, n'est pas mentionné.

En tout cas, cela n'a pas incité Wellcome à envisager des études de carcinogénèse chez des souris et des rates gravides pour étudier, comme pour le Distilbène, l'effet sur la descendance!

Wellcome rappelle cependant que des études antérieures in vitro suggéraient que l'AZT pourrait éventuellement être oncogène ( inducteur de cancers ).

Les risques pour le foetus

Dans l'Ampliation d'AMM, on lit que l'AZT n'est pas tératogène chez la rate et la lapine, mais le nombre des résorptions foetales est significativement élevé lors de l'administration de doses d'AZT assez fortes à ces deux espèces.

Wellcome oublie de dire que les concentrations d'AZT sont à peu près identiques de part et d'autre du placenta en raison d'une diffusion passive ( A. Berrebi, congrès de Florence, Abstract WA 1048, 1991 ) et que, du fait du poids plus faible du foetus comparativement à celui de sa mère, il reçoit peut-être des doses tissulaires plus élevées d'AZT.

Wellcome aurait-il oublié que les posologies doivent être rapportées au poids du corps?

Donc, on peut déjà dire que les enfants étudiés dans l'essai ACTG 076/ANRS 024 ont reçu pendant leur vie utérine des doses qui sont cancérigènes chez l'animal ! Sur cet argument, avait-on déjà le droit de commencer cet essai ?

Dans l'Ampliation d'AMM, il est indiqué que « l'AZT n'est pas mutagène sur le test d'Ames (Mutatest), mais l'est légèrement dans le test sur culture de Iymphocytes de souris. La réponse a été positive sur le test de transformation cellulaire in vitro. Un effet clastogène a été observé in vitro mais non pas in vivo chez le rat. »

Ces éléments concernant la mutagénicité et la carcinogénicité de l'AZT sont totalement insuffisants et imprécis.

En effet, le test d'Ames, qui s'effectue sur des cellules qui n'ont pas de noyau (prokariotes), n'est pas un bon test pour prédire l'apparition de cancers chez des mammifères dont les cellules ont un noyau (eukariotes), ce que l'on sait depuis 1985 ( Quillardet P. Mutation Rs, i47, 79-95 ). Ce test d'Ames ne donne que 43 % de concordance, ce qui signifie qu'il peut y avoir 57 % de faux négatifs ( Zeiger F. Cancer Research., 47, 1287-1296, 1987).

Actuellement, le test le plus intéressant est le "SOS-Chromotest" ( Quillardet, 1988 ): il est presque spécifique à 100 % et donc une molécule positive avec ce test est mutagène et cancérigène.

Wellcome n'a pas daigné l'utiliser et n'a pas eu la probité scientifique de citer les résultats concernant l'AZT testé avec le SOS-Chromotest ( Mamber S W et coll, Antimicrob. Agents and Chemotherapy34, 1237-1243,1990 ).

Cet article publié en juin 1990 indique que l'AZT est fortement positif avec le SOS-Chromotest, même avec de faibles doses inférieures à 100 nanogramme/ ml. Il est suivi de près par le ddl ( négatif aussi sur le test d'Ames !), les autres analogues des nucléosides les moins positifs sont le D4T et surtout le ddC ( le 3TC n'a pas été testé ) .

Signalons que Mamber dans son article s'étonnait lui aussi que l'on n'eût pas testé avant lui l'AZT avec le SOS-Chromotest ( Que penser du mutisme de l'ANRS devant l'insuffisance des études sur la mutagénicité et la cancérogénicité de l'AZT fournies par Wellcome, quand on sait que l'ANRS continue, pour d'autres produits ( THA/tacrine, Pao pereira par exemple ), de demander le renouvellement par précaution, une fois de plus, des études in vitro sur l'action de ces produits sur le VIH, fout en s'opposant à ce que de nouvelles études in vivo chez l'être humain soient réalisées. N'y a-til pas deux poids et deux mesures? Et pour quelle(s) raison(s) ?

En 1989, un grand spécialiste américain de l'AZT, Yarchoan R., déconseillait l'utilisation de l'AZT chez les femmes enceintes en raison de son caractère mutagène et parce qu'il peut induire des anomalies chromosomiques ( New England Journal of Medecine, 321, 726-738).

Des aberrations chromosomiques

Mais, concernant ce deuxième effet à considérer dans le cadre du dossier de toxicologie, il s'appuyait sur une référence qui n'est pas un article publié dans une revue médicale internationale, mais un dossier à diffusion restreinte transmis par Wellcome:

"Retrovir capsules (Zidovudine), Research Triangle Park, N. C.: Burroughs-Wellcome ( package insert)", non daté.

Concernant ces anomalies chromosomiques, un autre article les aborde avec encore plus d'imprécisions.

Cela est fort surprenant dans une publication scientifique ( Ayers K. M., "The American Journal of Medecine", 8, 5, Suppl. 2 A, 186-188, 1988 ), mais moins quand on s'aperçoit qu'Ayers K. M. travaille à Research Triangle Park, c'est-à-dire chez Wellcome !

On apprend que l'AZT est responsable d'aberrations chromosomiques ( aucun détail n'est cependant donné) chez des Iymphocytes en culture, à la concentration de 3 microg/ml et donne des résultats positifs dans une étude de transformation morphologique sur des cellules de souris à la concentration de 0,5 microg/ml.

Ce résultat positif est à rapprocher de ceux obtenus par le même test avec certains oncogènes comme le papillomavirus oncogène de type 16 ( Tsunokawa Y., 1986 ) et le gène Ras ( Yamada H., 1991).

C'est aussi dans l'article d'Ayers que l'on a des précisions sur l'augmentation de l'incidence des résorptions foetales chez des lapines traitées à 500 mg/kg/jour d'AZT, mais sans aucune mention sur la quantité que cette dose représente chez le foetus en fonction du rapport du poids du foetus au poids de la mère.

En revanche, dans les études sur la tératogénicité de l'AZT où aucun effet n'a été trouvé par Ayers ( et qui a priori ont été faites avec des doses identiques à celles de son étude sur la résorption foetale ), l'auteur indique que l'AZT est présent au niveau du foetus animal à la concentration de 2,95 microgramme par gramme de foetus, ce qui correspond à 3 mg/kg. Cela signifierait d'une part que la quantité d'AZT de part et d'autre du placenta n'est pas similaire ( comme cela a été démontré en 1991, par Berrebi, cf. supra ) et que des doses minimes ( 3 mg/kg ) occasionnent des résorptions foetales !

Pour résumer et compléter cet article en ce qui concerne la tératogénicité de l'AZT chez l'animal: I'AZT est embryotoxique en favorisant la formation d'utérus de petites tailles et les résorptions foetales, en inhibant la maturation des ovocytes en blastocytes chez la souris (Tolzis P, 1991) et chez la lapine, en étant toxique sur le cerveau de l'embryon, en réduisant la taille et le bourgeonnement des membres au cours de l'organogénèse ( Cossu G, 1991 ) et en réduisant la taille des portées des nouveau-nés (Greene J.-A., 1990) . Stahlmann R. (1988) a trouvé aussi une augmentation de la mortalité post-natale chez les rats de 38%.

Enfin, I'AZT favorise l'hypogonadisme chez le rat mâle ( taux plasmatique bas en testostérone, petits poids de la prostate et des vésicules séminales ).

C'est aussi dans l'article d'Ayers que sont donnés des détails sur les tests de mutagénicité utilisés par Wellcome. Cependant, ces éléments ne sont pas très précis. Pour le test d'Ames, on indique que des concentrations de 10 microg/plate ont été utilisées. Si une "plate" est égale à 10 ml, alors cela correspond à des doses d'AZT de 1 microg/ml.

D'ailleurs, l'auteur indique ensuite que des concentrations plus élevées d'AZT n'ont pu être employées, en raison de l'apparition d'une action antibactérienne de l'AZT qui aurait gêné l'interprétation des résultats.

Donc, le test d'Ames s'est révélé négatif, mais pour des concentrations d'AZT étudiées probablement insuffisantes.

Pour le test sur cellules de Iymphome de souris (LSI 78, Y), le test est faiblement positif pour des concentrations de 1000 à 5000 microg/ml.

Venons-en maintenant aux hypothèses. Un médicament peut être cancérigène en agissant sur un oncogène ou bien sur un mécanisme hormonal ou bien sur un mécanisme promoteur. Concernant le groupe AZIDE de l'AZT, on sait que la photolyse le transforme en ion nitrène nitrenium qui, lui, présente une importante activité cancérigène.

On sait aussi que les composés qui ont un groupe AZO (N=N) ont des propriétés mutagènes dans 65 % des cas et cancérigènes dans 75 % des cas avec une corrélation mutagénicité/cancérogénicité de 92 % ( Véronique Velut, thèse ). Cependant, il n'est pas prouvé que l'on puisse extrapoler ces résultats à des composés comprenant un groupement AZIDE (CN=N=N).

Des virus oncogènes

Rappelons que les virus qui peuvent infecter les personnes séropositives au VIH sont tous oncogènes. Le VIH en premier lieu via sa protéine tat qui favorise la prolifération des cellules endothéliales dans le sarcome de Kaposi. Certains papillomavirus favorisent le cancer du col de l'utérus, le cancer ano-rectal, celui du vagin et les cancers épidermiques. Rappelons que chez les femmes non infectées par le VIH, certains types sérologiques de papillomavirus sont responsables de cancers génitaux ( utérus, vulve ).

Chez les femmes séropositives, 41 % hébergent des papillomavirus, soit 4 fois plus que chez les femmes non séropositives. Le risque de cancer de l'utérus serait multiplié par 4,9 chez les femmes séropositives.

Le cytomégalovirus (CMV) est lui oncogène par le LTR, I'herpès favorise le rétinoblastome PB (action antiantioncogène), le virus d'Epstein-Barr (EBV) favorise les Iymphomes de Burkitt et les maladies de Hodgkin, le virus HTLV favorise les Iymphomes et les leucémies à cellule T, les virus des hépatites B et C favorisent les cancers du foie.

Une similitude avec le D.E.S.

L'hypothèse du mécanisme hormonal repose, elle, sur l'étude des cycles fonctionnels des molécules réalisée par le Dr Tran MKG ( Chatenay-Malabry, 1991). Il a trouvé une similitude chimique entre l'AZT, le Distilbène ( DES, Diethyl-stilbestrol ), le métabolite actif du DES ( DES-quinone ) et un strogène vaginal (16-OH-oestrone ) au niveau des cycles fonctionnels de ces molécules. Cette similitude est aussi biologique: « Le DES, comme l'AZT, induit des cancers épidermoides vaginaux, des infertilités, des embryotoxicités, un hypogonadisme chez les rongeurs mâles, il est positif dans les tests in vitro de carcinogénèse et de mutagénicité » ( Tran MKG ).

L'hypothèse de Tran retient d'autant plus l'attention que l'on se souvient de l'histoire particulière du Distilbène.

Cet strogène a été proposé aux États-Unis pour traiter les femmes enceintes menacées d'avortement. Une étude portant sur 1 410 femmes ( 804 recevaient du DES ) a été publiée dès 1953. Les résultats montrèrent que le DES ne présentait pas d'efficacité thérapeutique. Malgré cela, les prescriptions continuèrent.

De plus, ce n'est qu'en réétudiant en détail la publication de 1953 que Dieckman et coll. montreront, en 1978, que cet article de 1953 apportait déjà la preuve de l'action néfaste du DES: deux fois plus de fausses couches!

Entre 1966 et 1968, le Dr Herbst ( États-Unis ) va diagnostiquer 7 cas de cancer du vagin dits "à cellules claires" chez des adolescentes et des jeunes femmes ( 15 à 22 ans ), tumeurs jusqu'alors rarissimes (7 cas répertoriés jusqu'à ces dates dans le monde ) et jamais décrites au préalable chez des adolescentes.

En 1971, il a les preuves suffisantes pour incriminer le DES et alerter la communauté scientifique.

La même année, Greenwald et coll. rapportent les observations de 5 autres cas de cancers du vagin survenus entre 1950 et 1970 chez des jeunes filles âgées de 15 à 19 ans.

Ces publications ont conduit la FDA à proscrire l'utilisation du DES chez les femmes enceintes.

La condamnation d'un laboratoire

En 1979, une "fille du DES" entame le premier procès qui conduira à la condamnation du laboratoire Eli Lilly aux Etats-Unis pour avoir ignoré tous les travaux sur l'animal qui montraient, dès les années 1940, un risque tératogène, pour avoir « confondu des femmes et des animaux de laboratoire ».

En France, le DES a été introduit en 1948 par le laboratoire UCB et a été utilisé plusieurs années après que son inefficacité eut été démontrée aux États-Unis! Mais des médecins, désemparés devant ces menaces de fausses couches et n'ayant aucun autre remède à proposer, n'ont pas hésité à se tourner vers le DES.

Il faudra attendre 1977 pour que la grossesse soit une contre-indication au DES inscrite dans le dictionnaire des médicaments ( Vidal ).

Le 16 février 1983, à la suite de la publication des travaux du Dr A. Cabau ( Contr. Fertil. Sex, 10, 7-8, 477-487, 1982 ), le Dr Escoffier-Lambiotte fait paraître dans le journal "Le Monde" un article au titre fracassant: " Une monumentale erreur médicale: les enfants du Distilbène".

Les lecteurs apprennent que 300 à 500 000 Français exposés in utero au DES sont menacés d'anomalies génitales parfois très graves ( le premier cas de cancer du vagin lié au DES en France ne sera publié qu'en 1975; en 1983, le ministère de la Santé en recense une dizaine ).

Les conclusions des rapports américains et français ont permis d'avancer que l'induction de cancers du vagin, suite à une exposition in utero au Distilbène, est de l'ordre de 1 pour 1 000. Dans certains pays, la prescription de DES a dépassé les cinq millions de personnes ( États-Unis ), ce qui permet d'estimer à 5000 les cas de cancers induits par le DES dans ce pays ( dans un certain nombre de cas, le DES ne pourra pas être incriminé en raison de la latence extrême avec laquelle ces cancers apparaissent et parce que devant un cas individuel de cancer, la question de l'exposition in utero au DES n'est pas posée la plupart du temps au malade !). En 1987, 519 cas de cancers du vagin avaient été répertoriés aux Etats-Unis chez des femmes de 12 à 31 ans ( maximum entre 17 et 20 ans ); dans 60 % des cas, une exposition in utero au DES était certaine, dans 10 % des cas une exposition à un produit similaire.

De nombreux cas en France

En France, une vingtaine de cas ont été dénombrés entre 1972 et 1988 ( 7 à 22 ans ), mais 160 000 enfants sont nés d'une mère traitée par DES pendant sa grossesse, ce qui fait que 80 cas de cancers pourraient en fait être imputés au DES.

Précisons que les cancers du vagin décrits de par le monde, suite à une exposition in utero au Distilbène, sont des cancers dits "à cellules claires", mais aussi des néoplasies vaginales et cervicales de type squameux ( Robboy S.-J, 1984, Helmerhorst TJM, 1989 ), c'est-à-dire similaires aux carcinomes malpighiens observés chez l'animal sous AZT.

D'après les spécialistes, toutes les anomalies de la grossesse en rapport avec le DES pris par les mères de ces femmes enceintes pourront survenir en France jusqu'en 2012 sur la base d'un pic de consommation du DES estimé à 1968-1970.

Chez l'homme, I'exposition intrautérine au DES peut provoquer des hypogonadismes, des testicules hypoplasiques, des altérations de la spermatogénèse, des infertilités, des malformations urogénitales, des cryptorchidies, des cancers du testicule ( séminomes ). Rappelons que l'AZT chez les rongeurs induit un hypogonadisme.

A côté du contenu même de la terrible histoire du DES, on doit insister sur le laps de temps écoulé avant qu'ait été interdite l'utilisation du Distilbène, sur la négligence des autorités sanitaires, et enfin sur le fait que des médecins informés ont continué de prescrire ce médicament, dans la mesure où ils n'avaient pas d'autre remède à proposer.

Nous n'avons pas la preuve formelle que l'AZT présente des effets similaires, mais les hypothèses et preuves intermédiaires ( la plupart ayant certes été apportées par l'expérimentation animale, I'extrapolation ne peut être faite systématiquement ) avancées tout au long de notre article en regard de l'histoire du DES doivent absolument être prises en considération.

Une induction très lente

Et ce, d'autant plus que, si comme le DES, I'AZT induit des cancers plus de 20 ans après qu'il y a eu une exposition in utero, on conçoit - et l'histoire du DES nous le montre - la difficulté à relier ces pathologies iatrogènes à la prise d'un médicament.

Ce dossier ne pourra être refermé qu'en démontrant clairement l'absence de cet effet pour les femmes enceintes recevant de l'AZT et surtout pour leur descendance.

Il ne faudra pas attendre l'an 2009 pour confirmer l'apparition de cancers du vagin chez des jeunes femmes de 18 ans ou d'autres anomalies chez des jeunes garçons dont la mère aurait reçu de l'AZT pendant sa grossesse.

On pourrait déjà proposer qu'une recherche de papillomavirus oncogènes soit réalisée au plus vite chez les mères et les enfants de l'essai ACTG 076/ANRS 024, car dans l'hypothèse où l'AZT induirait certains cancers à papillomavirus, il est possible que le temps de latence ( de 20 ans ) pour que la tumeur apparaisse soit raccourci pour les personnes qui seraient déjà infectées par ces virus. Dans l'optique de l'hypothèse du Dr Tran MKG, on pourrait aussi, en s'appuyant sur les études d'Ahn W. S. et coll. ( K'att'ollik Tachak Uibakpu Nonmunjip, 41(4), 1319-36, 1988, Corée), de Iguchi T. et coll. (Exp. Clin. Endocrinol 85(2), 129-37, 1985) et de Gorodeski G. 1. et coll. (Differenciation, 42(2), 75-80, 1989 ) envisager d'étudier les effets de l'acétate de rétinol chez l'être humain.

En effet, cette vitamine A, à dose suffisante ( 200 ui/jour pendant 5 jours ) et prescrite dès la naissance, a permis de réduire la fréquence des atypies induites in utero par le DES au niveau vaginal et utérin chez la souris (Ahn W. S. ).

Cet effet est à rapprocher des propriétés antitumorales de certaines vitamines A ( acide transrétinoique, expérimenté récemment dans certains cancers et au cours du sida dans le sarcome de Kaposi ) ainsi que des formes gravissimes de certaines viroses ( rougeole ) en rapport avec des carences en vitamine A en Afrique.

Le caractère mutagène du DES étant accru par les agents oxydants ( co-facteurs aussi du VIH ), cet effet pourrait s'expliquer par l'action anti-oxydante de cette vitamine.

Chez les personnes séropositives, il existe des carences en vitamine A dans 35 % des cas, et certaines vitamines A ( bêta carotène ) ont permis d'agir favorablement sur le taux des lymphocytes T4.

Cependant, il ne faut pas perdre de vue qu'in vitro, certains rétinoïdes peuvent avoir une action bénéfique vis-à-vis du VIH tandis que d'autres peuvent favoriser sa prolifération, notamment aux doses élevées.

Peut-on espérer que les dirigeants de l'ANRS nous entendent? Le professeur Jean Dormont n'a-t-il pas dit: « Il faut maintenant surveiller l'avenir plus lointain de ces enfants traités in utero par de l'AZT pour vérifier qu'il n'y a pas d'effets pervers à long terme » ("Le Figaro", 22.02. 1994).

Suspendre les essais

Dans l'immédiat, nous pensons aussi qu'il faut sus pendre le protocole ACTG 076/ANRS 024; il faut que l'ANRS ne décide pas, comme le NIH, de recommander que toute femme enceinte ayant plus de 200 Iymphocytes T4, soit mise sous AZT.

N'oublions pas que la proportion de femmes de plus de 14 ans séropositives en France au stade sida est passée de 8 % en 1982 à 16,3 % en 1992, que dans certaines grandes villes, elle dépasse 25 %, que plus de 1 200 femmes séropositives sont enceintes chaque année et qu'au moins 600 grossesses sont menées à terme ( ces deux derniers chiffres tendant à augmenter au fil des années ).

De même, nous pensons qu'il n'est pas éthique d'envisager pour l'instant la réalisation d'autres essais thérapeutiques en Afrique et en Asie, comme cela a été évoqué ( "Le Monde", 23.02. 1994 ).

La situation dans ces pays est certes catastrophique, puisque dans certaines villes plus de 40 % de femmes enceintes sont séropositives. Si l'on démontre que l'AZT n'a aucun risque, sa prescription sera nécessaire pour un nombre considérable de femmes; restera à résoudre le problème de la disponibilité du médicament à un moindre prix. En revanche, si l'AZT favorise au contraire l'apparition de cancers à distance chez des adolescents, cela concernera des millions de personnes.

A-t-on le droit de prendre ce risque apocalyptique en l'absence de preuves formelles ?

Concernant l'hypothèse d'une action cancérigène de l'AZT, on peut se demander si l'AZT n'aurait pas une action cancérigène générale touchant les deux sexes.

En effet, dans l'article cité plus haut ( 1989 ), Yarchoan R. signalait aussi qu'il avait trouvé 15 % de Iymphomes, après deux ans et demi de traitement par AZT, sans pouvoir dire si cette incidence élevée du nombre de lymphomes était en rapport avec l'immunosuppression due au VIH lui-même ( et apparaissant après plusieurs années d'évolution ) ou était liée à la prise d'AZT.

Une autre étude sur 130 personnes suivies sur 10 ans a trouvé une fréquence de 18 % de lymphomes ( "Lancet", 1990 ), une autre de 14 % sur deux ans ( Plada J.-M., Ann. Int. Med., 276, 1990 ) et, plus récemment, I'lnstitut national de la Santé de Bethesda ( Etats-Unis, 1992 ) a trouvé, sur 55 sujets, 8 lymphomes hodgkiniens (29 %) après 3 ans de traitement par AZT.

On a décrit aussi chez des personnes séropositives des cancers du rein, du larynx, des cordes vocales, du col de l'utérus ( dysplasies cervicales en rapport avec des papillomavirus: Gachupin-Garcia A., WC 3293, Lacoste D. WB 2372, congrès de Florence, 1991), du côlon sigmoïde, de l'anus (rôle possible des papillomavirus ) et des testicules, sans que personne eut cherché à savoir si la fréquence plus élevée de ces cancers était due au hasard, consécutive à l'immunosuppression imputable au VIH ou à la prise d'AZT.

Ce qu'il faut savoir, c'est que des cancers rénaux ont été décrits chez des hamsters sous Distilbène ( Liehr, 1983 ), de même des cancers nasaux et laryngo-trachéaux ( Harada T., 1985 ).

De plus, le DES ne donne pas seulement des cancers du vagin, mais aussi du col de l'utérus, du rectum, des papillomaviroses.

Ajoutons que des proliférations de cellules endothéliales, identiques à celles du sarcome de Kaposi, ont été décrites sous DES ( Widmann, 1976, Hoch-Ligetti, 1978 ) et chez le hamster ( Emst, 1986 ). Et, chez la souris, Bojàn F. ( 1978 ) a trouvé des Iymphomes de Burkitt au niveau du thymus ( avec présence de virus de type A et C ) et des Iymphomes de type D. Précisons que les strogènes sont immuno-suppresseurs par plusieurs mécanismes et notamment par l'intermédiaire du thymus ( Luster I,1989 ) et que, toujours via une action sur le thymus, ils peuvent accélérer l'évolution de certaines maladies auto-immunes ( Talal N, 1976 ) et qui sont plus fréquentes chez les femmes exposées in utero au DES (NollerK. L., 1988).

Ils favorisent aussi l'apparition de toxoplasmoses et de cryptococcoses ( infections fréquentes au cours du sida ) et une chute des Iymphocytes T a été décrite, chez des souris adultes, exposées in utero au DES ( Kalland T., Cell Immunol, 1980, 51,1,5563) .

Une fréquence accrue de cancers

Cette fréquence accrue de cancers similaires sous AZT et Distilbène ne peut-elle s'expliquer que par le hasard ? Que penser enfin de l'apparition de virus C à ARN ( il s'agit d'un rétrovirus comme le VIH! ) et d'une activité reverse-transcriptase ( typique du VIH! ) dans des tumeurs rénales induites par le DES chez le hamster en 1974 (A. H. Dodge, Labor. Invest., 31, 3, 250-257) ? Le parallélisme avec le DES permet donc d'étayer aussi cette hypothèse du rôle cancérigène général de l'AZT.

Certains pourront à juste titre dire, au sujet des données issues des études de cancérogénèse expérimentale concernant l'AZT et le DES, que les résultats obtenus chez les animaux ne peuvent pas être extrapolés systématiquement à l'être humain, puisqu'il n'y a pas de parallélisme strict entre celui-ci et ceux-là.

Mais, il faut aussi noter que les cellules embryologiques ont des capacités de prolifération très importantes qui font que tout "promoteur" de cancer peut déclencher à leur niveau une "réaction en chaîne" conduisant relativement rapidement à une tumeur maligne pour des concentrations non toxiques chez des spécimens adultes.

La carcinogénèse expérimentale a d'ailleurs bien démontré que l'on peut induire des cancers viraux aisément chez le hamster nouveau-né alors que l'adulte n'en fera pas.

Ceci est à rapprocher de certaines maladies virales, bénignes chez la femme saine ( toxoplasmose, rubéole, herpès ), qui peuvent donner des manifestations très graves et mortelles chez l'embryon ou le foetus.

Ce qui signifie que les données expérimentales obtenues in utero avec le DES sont peut-être l'expression d'une carcinogénèse générale, amplifiée par des cellules embryologiques hautement réactives et qui surviendrait donc avec une latence plus courte.

D'autres éléments pourraient expliquer que l'AZT soit un cancérigène d'action générale: effet délétère par un de ses catabolites hautement toxique (3'amino 3' desoxy-thymidine) pour les cellules de la moëlle osseuse et les cellules Iymphoïdes ( Cretton E.-M., 1991 ), inhibition de la stimulation de l'interleukine-2 des lymphocytes cytotoxiques qui participent à la défense naturelle anti-virale et anti-tumorale ( Takasugi M., 1977 ) et déplétion Iymphoïde du thymus et de la rate chez la souris ( Mansuri M -M, 1990 )

La littérature médicale

A u-delà de l'hypothèse du risque de cancers induits par l'AZT in utero, la similitude avec le DES nous a conduit à entreprendre l'étude de plusieurs centaines d'articles consacrés au DES depuis plus de 25 ans. Il apparaît que le DES a pu induire une grande variété de cancers par des mécanismes hormono-dépendants ou par des actions directes faisant intervenir des oncogènes (c-myc, V erb B) impliqués aussi dans le Sida. Ainsi, par exemple, l'expression de c-myc, qui est accrue chez les rats sous DES ( Yasuo H., 1989 ) et au cours des cancers humains du sein induits par les oestrogènes ( Dubik D., 1987 ) l'est aussi au cours de certains Iymphomes du Sida ( Tran MKG., 1992 et Rasheed S., 1992 ).

De même, on a démontré que le récepteur des strogènes était similaire à V erb B ( Coe JE., 1989 ) qui contribue aussi au développement des sarcomes de Kaposi en stimulant la prolifération tumorale des fibroblastes.

Dans l'optique de l'hypothèse de l'analogie entre l'AZT et le Distilbène, nous pensons qu'il est possible que l'état de santé des personnes ayant un sarcôme de Kaposi ( ou certaines formes de Kaposi ) puisse s'aggraver sous AZT.

Cela pourrait expliquer pourquoi Wellcome n'a toujours pas publié les résultats définitifs de l'étude AZT + Acyclovir chez des personnes atteintes de Kaposi.

Plus nous avançons dans cette étude, plus nous avons l'impression que l'histoire du DES pourrait être un modèle expérimental permettant de mieux comprendre la survenue des cancers aussi bien au cours du Sida qu'en général, et peut-être d'entrevoir d'autres voies thérapeutiques.

Concernant le rôle bénéfique que pourrait avoir la vitamine A sur l'hypothétique effet cancérigène de l'AZT in utero, signalons qu'une étude a montré que des taux bas maternels en rétinol sérique étaient associés à une fréquence accrue des morts in utero, néo- et post-natales chez des femmes africaines séropositives. (C 4221, Amsterdam 1992). L'acide rétinoïque inhibant l'expression de l'oncogène c-myc, on peut se demander si cette action de l'AZT ne serait pas médiée, comme pour le DES, par une augmentation de cet oncogène et surtout en cas de carence en certaines vitamines

Un appel à témoins

Nous souhaiterions que les personnes, séropositives ou non, qui auraient reçu du DES ( Distilbène ou des strogènes synthétiques ), ou surtout dont la mère aurait reçu du DES, pour éviter une fausse-couche ( exposition in utero entre les années 1940 et 1980 ), nous contactent afin de répondre à un questionnaire anonyme. Cela nous permettra peut-être d'apporter des arguments essentiels à notre travail.

Docteurs J. Avicenne Conseillers médicaux de "Positifs"

Ce travail a été soumis au comité de lecture de "Sida 92" (3 ème Conférence européenne sur le Sida), mais il n'a pas été retenu pour la publication dans le livre des abstraits de ce congrès. Le même sort lui a été réservé à la 8 ème Conférence internationale sur le sida à Amsterdam (1992). Un article a cependant été publié dans "Médecines nouvelles" (Vol. 3, N° 3, p. 49, juillet-septembre 1992).

ASSOCIATION POSITIFS BP 230. 75865 PARIS CEDEX 18.

TEL: +33 01.46.06.00.04.